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　　【制藥網(wǎng) 行業(yè)動態(tài)】2025 年 7 月 10 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)公布的 202 封完整回復函(CRL)，再次將中國創(chuàng)新藥企的國際化之路推向焦點，其涉及 2020 至 2024 年間藥品或生物制品的審批申請，其中有四家中國藥企，分別是浙江創(chuàng)新生物、綠葉制藥、百奧泰及康方生物。
 

　　在此次公布中，浙江創(chuàng)新生物申報的鹽酸萬古霉素注射液(NDA 210274)備受關注。該產(chǎn)品先后于 2018、2020 和 2021 年三次被 FDA 拒絕批準。FDA 多次指出，其生產(chǎn)設施存在不合規(guī)情況，而企業(yè)此前的回應并未完全解決所有缺陷。同時，在處方信息方面，當前提交的 PI 未完全符合格式和內(nèi)容規(guī)定，需按照 21 CFR 201.56 (a)、(d) 和 201.57 的相關法規(guī)要求進行改正。包裝標簽也有問題，容器標簽的儲存溫度單位標注不規(guī)范，如 “68°” 后缺少華氏度符號(F)。此外，安全性報告不足，提供的報告沒能充分涵蓋所有適應癥和研究，在定性定量結合上存在欠缺。
 

　　浙江創(chuàng)新生物的鹽酸萬古霉素注射液因生產(chǎn)設施反復不合規(guī)、標簽標注疏漏(如溫度單位缺失符號)及安全性報告不充分，歷經(jīng)三次申請仍鎩羽而歸。
 

　　綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液(NDA 212849)也遭遇兩次被拒。在臨床研究中，有三名患者出現(xiàn)無法解釋的血藥濃度突增，F(xiàn)DA 因此質疑該產(chǎn)品存在 “劑量突釋” 風險。同時，該產(chǎn)品還存在生物等效性證據(jù)不足的問題，其安全根基遭受嚴峻挑戰(zhàn)。
 

　　同樣因證據(jù)不達標而被拒的，還有百奧泰的貝伐珠單抗生物類似藥，其關鍵的血清選擇性實驗數(shù)據(jù)未達標準，導致藥效對比證據(jù)失效；此外該藥的微生物學與生產(chǎn)控制環(huán)節(jié)亦存疏漏。
 

　　據(jù)悉，百奧泰申報的 BAT1706(貝伐珠單抗生物類似物)早在 2021 年就被 FDA 拒絕批準。
 

　　康方生物的 AK105(派安普利單抗)在 2024 年 1 月收到 CRL。頭次申請時，提交的數(shù)據(jù)雖證明了其在鼻咽癌治療中展現(xiàn)潛力，但臨床數(shù)據(jù)未能顯著超越現(xiàn)有療法，且缺乏穩(wěn)定生產(chǎn)細胞庫，未能滿足加速批準條件?！?
 

　　業(yè)內(nèi)表示，CRL 并非終結性判決，而是 FDA 對藥品申請的 “改進清單”。這份清單往往直指藥品研發(fā)的核心環(huán)節(jié)：臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性、生產(chǎn)工藝的合規(guī)性、種族差異的臨床證據(jù)，或是標簽說明的科學性。浙江創(chuàng)新生物的鹽酸萬古霉素注射液三次被拒，透露出抗生素類藥物在國際市場面臨的特殊挑戰(zhàn) —— 既要證明與原研藥的生物等效性，又要應對全球抗生素耐藥性治理帶來的額外監(jiān)管要求。而綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液作為精神類長效制劑，其給藥周期、代謝路徑的種族差異數(shù)據(jù)，可能成為 FDA 關注的核心痛點。?
 

　　從行業(yè)視角看，這些挫折并非偶然。中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在過去十年經(jīng)歷了從 “仿創(chuàng)結合” 到 “全球新” 的跨越式發(fā)展，但國際化能力的建設仍顯滯后。FDA 的審批邏輯建立在 “以患者為中心” 的風險收益評估體系上，其核心要求是 “數(shù)據(jù)說了算”。
 

　　而更深層的挑戰(zhàn)在于監(jiān)管體系的差異。FDA 的審批標準具有 “動態(tài)適應性”，會根據(jù)全球臨床實踐不斷更新要求。例如，近年來 FDA 對臨床試驗中的種族多樣性要求愈發(fā)嚴格，而中國藥企早期臨床試驗多以本土患者為樣本，缺乏不同人種的藥代動力學數(shù)據(jù)，這可能導致審批時需要補充額外試驗，延長上市周期。此外，F(xiàn)DA 對藥品全生命周期的監(jiān)管理念 —— 從研發(fā)到生產(chǎn)、流通的全鏈條合規(guī)，與國內(nèi)階段性監(jiān)管的習慣存在差異，這要求中國藥企在國際化布局中，必須提前構建符合國際標準的質量管理體系。?
 

　　但挫折中亦有積極信號。這些 CRL 恰恰說明中國創(chuàng)新藥已進入全球競爭階段。相較于十年前中國藥企在國際舞臺的 “失語”，如今能夠獲得 FDA 的詳細反饋，本身就是產(chǎn)業(yè)實力提升的證明。貝達藥業(yè)的?？颂婺嵩?2011 年因臨床試驗數(shù)據(jù)不足撤回 FDA 申請，卻在 2023 年憑借更新的國際多中心數(shù)據(jù)重啟國際化；恒瑞醫(yī)藥的 PD-1 抑制劑雖然初期遇挫，但通過與美國公司合作補充臨床試驗，正逐步接近審批終點。這些案例印證了一個規(guī)律：國際化從來不是 “一蹴而就” 的沖刺，而是 “精雕細琢” 的馬拉松。?
 

　　面對 FDA 的 “拒絕函”，中國藥企正在構建多元化的應對策略。有的企業(yè)選擇與國際 CRO(合同研究組織)深度合作，從臨床試驗設計階段就引入 FDA 的合規(guī)標準；有的通過海外并購建立本地化研發(fā)團隊，直接對接監(jiān)管機構；更多企業(yè)則在 “全球新” 藥物研發(fā)中，提前納入不同種族的臨床數(shù)據(jù)。這些努力正在逐步顯現(xiàn)成效。
 

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