在整個新藥研發(fā)過程中，連續(xù)流動化學技術(shù)的使用更為突顯，獲得主導化合物后，必須挑選出一組與藥品具備同樣特性的化合物，通常的精確計量的數(shù)值 5-10mg，假如必須開展藥物代謝動力學模型(PK)，則必須達到 0.5-1 克。合成方式合理，可以迅速實現(xiàn)， 擴張反應時要立即更改提升反應標準，或是在反應擴張時發(fā)生技術(shù)性問題要立即補充一定數(shù)量的藥物，否則將會演變成大難題。尤其是開展體內(nèi)毒性研究時，必須達到5-30克，化合物作為備選藥品開展毒理研究 時必須達到30-500克，一旦進入到臨床醫(yī)學研究，就必須是KG級的商品。假如原始合成應用連續(xù)流動化學的方式，則只需略微提升一下，就可以完成0.001-1KG 的水準。
連續(xù)流反應技術(shù)在藥物分子合成中的應用主要有：
01 硝化工藝
硝化是指將硝基團引入到有機物中而產(chǎn)生的一種化學反應，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、活性中間體、染料、*等方面有著廣泛的應用。這一過程的危害特征是：快速反應，高放熱；反應材料有爆炸危險；硝化試劑有很強的腐蝕性，很強的氧化性，它與油脂，有機物，特別是不飽和有機物，會發(fā)生燃燒或爆炸[1]。硝化產(chǎn)品和副產(chǎn)品都有一定的爆炸危險。Panke等人在CYTOS不銹鋼微型反應器中實現(xiàn)了1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸硝化反應。結(jié)果表明，在此條件下，在35分鐘內(nèi)，以73%的得率和5.5克/小時的產(chǎn)率得到了較好的控制。該反應器因其體積小、比表面大、熱量傳遞快等優(yōu)點，可將反應維持在90°C左右，避免了高溫時產(chǎn)生的副反應。
02 氟化工藝
氟化是將氟原子引入到化合物分子中的一種化學反應，所涉及到的工序稱為氟化法。其危險特征是：反應物有爆炸和燃燒的危險；*是一種強烈的放熱反應，如果不能將反應的熱迅速排放出去，很容易造成很高的溫度和壓力，從而引起設備的爆炸；大部分的氟化物由于其腐蝕性和毒性較大，在生產(chǎn)、儲存、運輸、使用等過程中，由于泄漏、使用不當或其它原因，極易引起事故。以氟元素作為氟源，具有較高的原子經(jīng)濟性，但由于反應過程激烈，放熱嚴重，常規(guī)釜式反應器很難實現(xiàn)[2]。
03 加氫工藝
加氫是向有機物分子中添加氫原子而發(fā)生的一種反應，加氫反應的過程稱為加氫，其危害特征為：所用物質(zhì)存在易燃易爆性，氫氣爆燃臨界值在4%-75%，易燃、易爆特征明顯。氫氣是一種劇烈的放熱反應，當氫氣與鋼水接觸時，鋼水中的碳分子很容易與氫氣發(fā)生反應，形成碳氫化合物，導致鋼水裝置的強度下降和氫脆；催化劑在再生、激活時容易發(fā)生爆燃；由于加氫過程中產(chǎn)生的氫氣及其它不完全的雜質(zhì)，使其在加氫過程中容易引起火災、爆炸等事故[3]。有人在250 psi(1.7 MPa)的反應壓力下，利用克拉布特雷(Crabtree)催化劑，對烯烴的均相催化加氫反應進行了研究。這種方法可以精確地控制氫氣的含量，文獻所提及的所有底物在93s的停留時間內(nèi)均能達到定量轉(zhuǎn)化。
04 重氮化工
藝胺與亞硝酸在較低的溫度下發(fā)生反應，從而形成重氮化合物，其危害特征是：重氮化合物在較高的溫度下，尤其是含硝基團的重氮化合物，在常溫下也會發(fā)生裂解。部分重氮化合物在干燥條件下具有較高的反應活性和穩(wěn)定性，在加熱或摩擦、撞擊作用下會產(chǎn)生裂變，甚至產(chǎn)生爆炸。亞硝酸鈉是一種在175°C左右就會分解的無機氧化物，它和有機物質(zhì)反應會引起火災和爆炸[4]。反應物存在易燃、易爆等危險。本項目提出一種三元連續(xù)流動的重氮化過程，既能避免重氮鹽-胺偶合副反應的產(chǎn)生，又能有效地抑制并聯(lián)副反應中的酯基水解，是一種可供參考的連續(xù)流動反應技術(shù)。
05 光氣及光氣化工藝
光氣及光氣化過程中，包括了光氣的生產(chǎn)工藝和由光氣生產(chǎn)光氣化產(chǎn)物的工藝路線。該過程的危害特征是：光氣是一種毒性很強的氣體，在儲存、運輸和使用過程中，一旦發(fā)生泄漏，就會導致大范圍的污染和中毒事故。有爆炸危險的反應介質(zhì)；氯化氫是一種腐蝕性很強的副產(chǎn)物，在生產(chǎn)過程中極易引起設備或管道的泄漏，從而導致工作人員中毒。這種方法可以在現(xiàn)場根據(jù)需求來生產(chǎn)光氣，解決了光氣的儲存和運輸問題[5]。與此同時，用于反應的硅基表面有一層氧化膜，能夠抵抗腐蝕性氣體(生成的HCl)的腐蝕，起到了保護作用。在此反應器內(nèi)，氯和環(huán)己胺得到了充分的轉(zhuǎn)化。這一技術(shù)能夠保證光氣和光氣化過程的安全性。
06 氯化工藝
氯化反應指的是將氯原子引入到化合物分子中的反應，含有氯化反應的工藝被稱為氯化工藝，主要有氯化取代、加成氯化、氧氯化等。這種方法的危害特征是：
(1)氯化反應是一個放熱的過程，特別是在高溫條件下，反應更加激烈、快速、放熱更多；
(2)大部分使用的原材料都是易燃和易爆的；
(3)通常使用的氯化劑中，氯是一種毒性很大、氧化能力很強、貯存壓力很大的化學物質(zhì)，大部分的氯化法都是以液氯為原料，首先蒸發(fā)后進行氯化，一旦泄露，就會有很大的危險；
(4)氯氣中含有氧氣和三氯化氮等雜質(zhì)，在使用時極易造成危害，尤其三氯化氮積聚后，極有可能引起爆炸；
(5)所產(chǎn)生的氯化氫氣在水中具有很強的腐蝕性；
(6)含氯反應后的廢氣有可能生成易燃的混合氣體[6]。有學者采用30%的鹽酸作氯化劑，取代對環(huán)境無害的二氯亞砜，三氯化磷，五氯化磷，使用對環(huán)境無害的氯化劑，使用連續(xù)流動式反應器，在高溫高壓下，將正丁醇，如烷基醇，在15分鐘內(nèi)，反應的產(chǎn)率為85%-87%。
總之，盡管流動化學在過去的數(shù)十年里得到了很大的發(fā)展，但是在制藥工業(yè)中，仍然是以間斷或半間斷的方式進行的。隨著我國制藥和化工安全需求的提高和綠色化學的推廣，具有連續(xù)化、自動化和智能化特點的流動化學技術(shù)必將是制藥和化工的發(fā)展趨勢[7]。
歐世盛科技推出的微反應加氫平臺具有更高的效率和選擇性。微通道反應器可以很容易地用于放大反應，放大效應較小。在催化劑開發(fā)方面，微通道反應器的進一步發(fā)展將滿足更好的選擇性和更高的周轉(zhuǎn)次數(shù)以及提高穩(wěn)定性的需要。
參考文獻
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[3]舒鑫琳,徐登鉛,顧海寧.連續(xù)流微反應技術(shù)在2,4-二氯氟苯的硝化中的應用[J].廣 州 化工,2021,49(14):73-75.
[4]王昱翰,沈沖,蘇遠海.光化學微反應技術(shù)的基礎(chǔ)及研究進展[J].化工進展,2021,40(09):4749-4761.
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[7]程廣業(yè),連續(xù)流反應技術(shù)在藥物分子合成中的應用研究.中國科技期刊數(shù)據(jù)庫,工業(yè)A.
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