2025年5月8日 ，溫州醫科大學附屬第二醫院寇龍發團隊在《Chemical Engineering Journal》上發表題為"A biomimetic liposome platform targeting non-small cell lung cancer to modulate the inflammatory and metabolic microenvironment for enhanced therapy"的研究論文。
本研究中，通過薄膜水合、凍融及艾特森脂質體擠出設備Extru25-20將A549細胞膜、HaCaT細胞膜與載有厄洛替尼(Er)和羅格列酮(Ro)的脂質體雜化；其次呈現了該脂質體在體內的作用路徑，包括靶向腫瘤、緩解炎癥、激活免疫及協同抗癌的全過程。
研究背景
非小細胞肺癌(NSCLC)發病率和死亡率居高不下，約30%患者存在EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長因子受體)激活突變，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是這類患者的核心治療藥物，但長期使用易引發耐藥和不良反應，其耐藥與腫瘤炎癥微環境、免疫抑制、代謝重編程等因素密切相關。
羅格列酮作為PPARγ激動劑，可抗炎、調控代謝并與TKIs協同增效，降低耐藥風險，但它與厄洛替尼均為疏水性藥物，體內靶向遞送困難。傳統脂質體雖能實現藥物緩釋，但存在腫瘤靶向性不足、易被免疫系統清除等問題，因此開發兼具靶向性、抗炎活性與代謝調節功能的新型仿生納米遞送平臺，成為改善NSCLC治療效果的關鍵方向。
1. ERLIP@AHm脂質體的制備流程與體內作用示意圖
圖例1：ERLIP@AHm脂質體的制備流程與體內作用示意圖
2. ERLIP@AHm的理化特性表征
首先，研究團隊通過TEM觀察到LIP、LIP@Am、LIP@HIm、LIP@AGHm脂質體均呈典型球形結構，細胞膜雜化未改變其形態；其次通過SDS-PAGE實驗證實，雜化脂質體保留A549和HaCaT細胞膜蛋白特征，Western blot實驗證實IL-1Ra的存在；接著通過紫外光譜確認藥物成功負載，穩定性實驗顯示ERLIP@AHm在PBS中7天內性能穩定，溶血實驗證明其生物相容性良好，體外釋放實驗表明藥物可實現緩釋效果。
圖例2：ERLIP@AHm的理化特性表征
3. ERLIP@AHm的體外細胞攝取與靶向性驗證
首先，研究團隊以DiL為熒光探針，通過倒置熒光顯微鏡觀察到A549細胞對 DLIP@AHm脂質體的攝取量顯著高于單一細胞膜修飾脂質體及游離DiL；其次研究團隊發現，DLIP@AHm脂質體在A549細胞與AEC細胞上存在攝取差異，顯示出對腫瘤細胞的特異性靶向能力，為后續靶向治療提供依據。
圖例3：ERLIP@AHm的體外細胞攝取與靶向性驗證
4.ERLIP@AHm的體外抗腫瘤活性評估
研究團隊記錄了各組小鼠腫瘤生長曲線、重量及組織染色結果。結果表明，ERLIP@AHm組腫瘤體積和重量顯著小于其他組，Ki67表達最低，TUNEL陽性細胞比例最高。小鼠體重無明顯變化，主要器官無毒性損傷，體現體內療效與安全性。
圖例4：ERLIP@AHm的體外抗腫瘤活性評估
5.ERLIP@AHm對腫瘤炎癥微環境的調控
免疫組化實驗顯示，經ERLIP@AHm脂質體給藥后，腫瘤組織中IL-1β和VEGFR表達顯著降低。Western blot實驗證明其可以抑制IκB磷酸化，上調PPARγ表達，下調COX-2和 p-mTOR水平，通過沉默IκB/NF-κB信號通路調控炎癥微環境。
圖例5：ERLIP@AHm對腫瘤炎癥微環境的調控
6.ERLIP@AHm對LLC荷瘤小鼠遠端腫瘤的抑制作用
實驗結果顯示ERLIP@AHm給藥組顯著抑制遠端腫瘤生長，延長小鼠生存期。激光散斑成像顯示腫瘤周圍血管密度降低，脾臟體積增大，提示免疫應答激活，為后續免疫機制研究提供依據。
圖例6：ERLIP@AHm對LLC荷瘤小鼠遠端腫瘤的抑制作用
7.ERLIP@AHm激活抗腫瘤免疫應答
流式細胞術分析結果顯示，經ERLIP@AHm組處理后的小鼠脾臟、淋巴結及血液中成熟DC細胞數量增加，CD4+和CD8+T細胞水平升高，Treg細胞數量減少，逆轉腫瘤免疫抑制微環境。
圖例7：ERLIP@AHm激活抗腫瘤免疫應答
8.ERLIP@AHm對腫瘤代謝的調控分析
研究團隊通過代謝組學分析鑒定出595種差異代謝物，ERLIP@AHm組下調炎癥相關代謝物及脂質代謝物。KEGG通路富集顯示，差異代謝物集中在氨基酸代謝、脂質代謝等通路，揭示其通過調控代謝微環境增強抗癌療效。
圖例8：ERLIP@AHm對腫瘤代謝的調控分析
知識分享：研究亮點
1 設計了A549和HaCaT雙細胞膜雜化的脂質體平臺ERLIP@AHm，同時負載厄洛替尼和羅格列酮，兼具腫瘤靶向性與抗炎活性。
2 借助細胞膜同源靶向和炎癥趨化作用，實現藥物向腫瘤部位精準遞送，還能調控腫瘤炎癥與代謝微環境。
3 通過協同抑制EGFR、COX-2等信號通路并激活抗腫瘤免疫，顯著提升非小細胞肺癌治療效果，且安全性良好。
參考文獻：
Chemical Engineering Journal ( IF 13.2 ) Pub Date : 2025-05-08 , DOI: 10.1016/j.cej.2025.163555
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