簡介

注射用水是無菌制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的一種，注射用水質(zhì)量要求在藥典中已作了嚴(yán)格規(guī)定，除一般的蒸餾水的檢查項(xiàng)目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外，尚須通過熱原檢查。GMP中明確規(guī)定"純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

注射用水的質(zhì)量要求

注射用水用于配制注射藥液劑與無菌沖洗劑的溶劑，或用于無菌粉針、輸液、水針等注射劑生產(chǎn)的洗瓶（精洗）、膠塞終洗、純蒸汽發(fā)生及醫(yī)療臨床水溶性注射粉末溶劑。由于其配制藥物系直接用于肌注或靜滴，用針頭注入體內(nèi)，其質(zhì)量要求特別高，應(yīng)具備各類注射劑的同樣一些要求如無菌、無熱原、澄明度，電阻率應(yīng)>1MΩ/cm，細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml，微生物指標(biāo)<50CFU/ml。水質(zhì)的其余各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合純水水質(zhì)化學(xué)指標(biāo)及總有機(jī)碳濃度極低（ppb級），此項(xiàng)可用專門的總有機(jī)碳分析儀，把探頭插在注射用水的送水或回水管道上，可直接監(jiān)控，又可同時(shí)測定電阻率及溫度值。

注射水除符合純水的要求外，菌落數(shù)<50CFU/ml，還需通過熱原試驗(yàn)合格。按GMP規(guī)定，純水和注射水系統(tǒng)必須通過GMP驗(yàn)證，方可投入使用。如產(chǎn)品需出口，還必須符合美國USP、FDA、cGMP等相應(yīng)要求。

為便于使用中有標(biāo)準(zhǔn)可依及各種處理技術(shù)對除去水中雜質(zhì)的作用，表1列舉了美國GMP對水質(zhì)的要求及我國GMP實(shí)施指南收載的各處理技術(shù)去除水中雜質(zhì)的作用。

注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。 注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用ABS工程塑料，也采用PVC、PPR或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不銹鋼，尤以316L型號為最佳。不銹鋼是總稱，嚴(yán)格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼，但并不耐酸、堿、鹽等化學(xué)侵蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼，并就有不銹性。

（一）注射用水的特點(diǎn)

此外還要考慮到管內(nèi)流速對微生物繁殖的影響。當(dāng)雷諾數(shù)Re達(dá)到10,000形成穩(wěn)定的流時(shí)，才能有效地造成不利于微生物生長地環(huán)境條件。相反，如果沒有注意到水系統(tǒng)設(shè)計(jì)及制造中地細(xì)節(jié)，造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結(jié)構(gòu)不適應(yīng)的閥門等，微生物有可能依賴由此造成的客觀條件，構(gòu)筑自己的溫床-生物膜，對純化水、注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及日常管理帶來風(fēng)險(xiǎn)及麻煩。

（二）注射用水系統(tǒng)的基本要求

注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備、存儲(chǔ)設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的，先要采取預(yù)凈化措施。由于大腸桿菌是水質(zhì)遭受明顯污染的標(biāo)志，因此國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細(xì)分，在標(biāo)準(zhǔn)中以"細(xì)菌總數(shù)"表示，我國規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為100個(gè)/ml，這說明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中也存在著微生物污染，而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導(dǎo)致外部污染。

此外在制水系統(tǒng)制備及運(yùn)行過程中還存在著內(nèi)部污染。內(nèi)部污染與制水污染系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選材、運(yùn)行、維護(hù)、貯存、使用等因素密切相關(guān)。各種水處理設(shè)備可能成為微生物的內(nèi)部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、顧慮膜和其他設(shè)備的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù)，一般消毒劑對它不起作用。另一個(gè)污染源存在于分配系統(tǒng)里。微生物能在管道表面、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。因此國外一些企業(yè)對制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

（三）注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式

純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行徐考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒，通常有兩種運(yùn)行方式。 一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號，即批量式運(yùn)行方式。"批量式"運(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮，因?yàn)檫@種方法能在化驗(yàn)期內(nèi)將一定量的水份隔開來，直到化驗(yàn)有了結(jié)論為止。

另一種是連續(xù)制水的"直流式"運(yùn)行方式，可以一邊生產(chǎn)一邊使用。

（四）注射用水系統(tǒng)的日常管理

制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行、維修，它對驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大，所以應(yīng)建立監(jiān)控、預(yù)修計(jì)劃，以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終出于受控狀態(tài)。

這些內(nèi)容包括:

①制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程;

②關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測計(jì)劃，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn);

③定期消毒/滅菌計(jì)劃;

④水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃;

⑤關(guān)鍵水處理設(shè)備（包括主要的零部件）、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件便更的管理方法。

對預(yù)處理設(shè)備的要求

①純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備，要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)。

②多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動(dòng)反沖、再生、排放。

③活性碳過濾器為有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，除要求能自動(dòng)反沖外，還可用蒸汽消毒。

④由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強(qiáng)與時(shí)間成反比，要求有記錄時(shí)間的儀表和光強(qiáng)度儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸。

⑤通過混合床去離子器后的純化水必須循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定。但混合床只能去除水中的陰、陽離子，對去除熱原使無用的

對注射用水（清潔蒸汽）制取設(shè)備的要求

注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾器法等獲得，各國對注射用水的生長方法作了十分明確的規(guī)定，如: ①美國藥典（24版）規(guī)定"注射用水必須由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得"。

②歐洲藥典（1997年版）規(guī)定"注射用水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得。

③中國藥典（2000年版）規(guī)定"本品（注射用水）為純化水經(jīng)蒸餾所得的水"。

可見注射用水用純化水經(jīng)蒸餾而得是的方法，而清潔蒸汽可用同一臺(tái)蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的清潔蒸汽發(fā)生器獲得。 蒸餾法對原水中不發(fā)揮性的有機(jī)物、無機(jī)物，包括懸浮物、膠體、細(xì)菌、病毒、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用。蒸餾水機(jī)的結(jié)構(gòu)、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質(zhì)等因素，均會(huì)影響注射用水的質(zhì)量。多效蒸餾水機(jī)的"多效"主要是節(jié)能，可將熱能多次合理使用。蒸餾水機(jī)去除熱原的關(guān)鍵部件是汽-水分離器。

對蒸餾水水機(jī)的要求是:

①采用316L醫(yī)藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)或清潔蒸汽發(fā)生器;

②電拋光（240粒）并作鈍化處理;

③裝有測量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時(shí)自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。

對貯水容器（貯罐）的基本要求

對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學(xué)品對貯罐消毒;貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑，有助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成。 貯罐對水位的變化要作補(bǔ)償，通常有兩種方法:一是采用呼吸器;另一個(gè)方法是采用充氮?dú)獾淖钥叵到y(tǒng)，在用水高峰時(shí)，經(jīng)無菌過濾的氮?dú)馑蜌饬孔詣?dòng)加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時(shí)送氣量自動(dòng)減少，但仍對貯罐外維持一個(gè)微小的正壓，這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。 對貯罐的要求: ①采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理; ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以加熱消毒或有夾套; ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒; ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥; ⑤若充以氮?dú)?，須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。

對管路及分配系統(tǒng)的基本要求

管路分配系統(tǒng)的建造應(yīng)考慮到水在管路中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。 水泵的出水應(yīng)設(shè)計(jì)成"紊流式"，以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點(diǎn)。

對管路分配系統(tǒng)的要求是:

①采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光作鈍化處理;

②管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接;

③閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接;

④管道有一定的傾斜度，便于排除存水;

⑤管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐，可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法，以串聯(lián)連接方法較好。使用點(diǎn)閥門處的"盲管"段長度，對于加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。

⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121℃。

5.對注射用水輸送泵的基本要求

①采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理;

②衛(wèi)生夾頭作連接件;

③潤滑劑采用純化水或注射用水本身;

④可排除積水。

6.對熱交換器的基本要求

熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。

其基本要求如下:

①采用316L不銹鋼制;

②按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì);

③電拋光和鈍化處理;

④可排除積水